Wie wirkt sich die DNA-Methylierung auf die Genexpression aus?
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Die Epigenetik ist das Studium von vererbbaren Veränderungen der Expression von Genen oder von vererbbaren Veränderungen des Phänotyps eines bestimmten Organismus, die aufgrund von Änderungen in der Nukleotidsequenz eines Gens nicht auftreten. Die epigenetische Regulation der Genexpression spielt eine entscheidende Rolle für das Funktionieren der Zelle, da sie an der gewebespezifischen Genexpression, der Inaktivierung des X-Chromosoms und der Genomprägung (der Expression von Genen in einer für den Elternteil spezifischen Herkunft) beteiligt ist. Darüber hinaus verursachen Störungen in der Expression von Genen, die epigenetisch reguliert werden, Krankheiten, einschließlich Krebs. Die an der epigenetischen Genregulation beteiligten Mechanismen sind DNA-Methylierung, nicht translatierte RNAs, Chromatinstruktur und Modifikation. Dieser Artikel beschreibt den Effekt der DNA-Methylierung auf die Genexpression.
Wichtige Bereiche
1. Was ist DNA-Methylierung?
- Definition, Verteilung im Genom, Bedeutung
2. Wie wirkt sich die DNA-Methylierung auf die Genexpression aus?
- Funktion der Methylierung
3. Welche Rolle spielt die DNA-Methylierung bei der Zellfunktion?
- Gewebespezifische Genexpression, Inaktivierung des X-Chromosoms, Genomic Imprinting
Schlüsselbegriffe: CpG-Inseln, DNA-Methylierung, Epigenetik, Genomic Imprinting, Gewebe-spezifische Genexpression, X-Inaktivierung
Was ist DNA-Methylierung?
DNA-Methylierung bezieht sich auf die Addition einer Methylgruppe (-CH3kovalent an die 5'-CpG-3'-Stellen zur stickstoffhaltigen Base Cytosin (C). Eine CpG-Stelle ist eine DNA-Region, in der auf das Cytosin-Nukleotid ein Guanin-Nukleotid entlang der 5'-nach-3'-Richtung eines linearen DNA-Strangs folgt. Das Cytosin ist über eine Phosphatgruppe (p) mit dem Guaninnukleotid verbunden. Die DNA-Methylierung wird durch DNA-Methyltransferase reguliert. Das unmethylierte und methylierte Cytosin ist in gezeigt Abbildung 1.
Abbildung 1: Nicht methyliertes und methyliertes Cytosin
Die nicht-methylierten CpG-Stellen können entweder zufällig verteilt oder in Clustern angeordnet sein. Die Cluster von CpG-Standorten werden als "CpG-Inseln" bezeichnet. Diese CpG-Inseln kommen in der Promotorregion vieler Gene vor. Die Housekeeping-Gene, die in den meisten Zellen exprimiert werden, enthalten nicht-methylierte CpG-Inseln. In vielen Fällen bewirken die methylierten CpG-Inseln die Unterdrückung von Genen. Daher kontrolliert die DNA-Methylierung die Expression von Genen in verschiedenen Geweben sowie zu bestimmten Zeitpunkten im Leben, beispielsweise bei der Embryonalentwicklung. Während der gesamten Evolution ist die DNA-Methylierung als Abwehrmechanismus in der Wirtszelle beim Stummschalten replizierter transponierbarer Elemente, sich wiederholender Sequenzen und fremder DNA wie viraler DNA wichtig.
Wie wirkt sich die DNA-Methylierung auf die Genexpression aus?
Die epigenetische Markierung der CpG-Stellen der Genome ist artspezifisch. Es ist während des gesamten Lebens stabil und vererbbar. Viele CpG-Stellen sind im menschlichen Genom methyliert. Die Hauptfunktion der DNA-Methylierung besteht darin, die Genexpression abhängig von den Anforderungen einer bestimmten Zelle zu regulieren. Eine typische DNA-Methylierungslandschaft bei Säugetieren ist in gezeigt Figur 2.
Abbildung 2: DNA-Methylierungslandschaft bei Säugetieren
Die Genexpression wird durch die Bindung von Transkriptionsfaktoren an die regulatorischen Sequenzen von Genen wie Enhancern initiiert. Die durch DNA-Methylierung in die Chromatinstruktur eingebrachten Änderungen beschränken den Zugang von Transkriptionsfaktoren zu den regulatorischen Sequenzen. Zusätzlich ziehen methylierte CpG-Stellen Methyl-CpG-Bindungsdomänenproteine an und rekrutieren die Repressorkomplexe, die für die Histonmodifikation verantwortlich sind. Histone sind die Proteinkomponente des Chromatins, die das Umwickeln von DNA verändern. Dadurch werden kondensierte Chromatinstrukturen gebildet, die als Heterochromatin bekannt sind und die Genexpression hemmen. Im Gegenteil, Euchromatin ist eine Art lockerer Chromatinstrukturen, die die Genexpression ermöglicht.
Welche Rolle spielt die DNA-Methylierung bei der Zellfunktion?
Im Allgemeinen sind DNA-Methylierungsmuster in einer bestimmten Zelle sehr stabil und spezifisch. Es ist an der gewebespezifischen Genexpression, der Inaktivierung des X-Chromosoms und der Genomprägung beteiligt.
Gewebespezifische Genexpression
Die Zellen des Gewebes werden unterschieden, um eine spezifische Funktion im Körper zu erfüllen. Daher sollten Proteine, die als strukturelle, funktionelle und regulatorische Elemente der Zellen dienen, unterschiedlich exprimiert werden. Diese unterschiedliche Expression von Proteinen wird durch die unterschiedlichen Muster der DNA-Methylierung von Genen in jedem Gewebetyp erreicht. Da die Gene im Genom in jedem Zelltyp eines bestimmten Organismus gleich sind, enthalten die Gene, die nicht in einem Gewebe exprimiert werden müssen, methylierte CpG-Inseln in ihren regulatorischen Sequenzen. Die Muster der DNA-Methylierung während der Embryonalentwicklung unterscheiden sich jedoch von denen im Erwachsenenstadium. In Krebszellen unterscheidet sich das regelmäßige Muster der DNA-Methylierung von einer normalen Zelle dieses Gewebes. DNA-Methylierungsmuster in normalen Zellen und Krebszellen sind in gezeigt Figur 3.
Abbildung 3: DNA-Methylierungsmuster in normalen Zellen und Krebszellen
Inaktivierung von X-Chromosom
Frauen haben zwei X-Chromosomen, während Männer ein X-Chromosom und ein Y-Chromosom in ihrem Genom haben. Ein X-Chromosom von Frauen sollte während der Entwicklung inaktiviert werden. Dies wird durch De-novo-Methylierung erreicht. Die Inaktivierung des X-Chromosoms hält es durch Bildung von Heterochromatin im stummen Stadium. Die X-Inaktivierung verhindert die Expression von Genprodukten, die mit X-Chromosom verwandt sind, doppelt so stark wie bei Männern. Bei Plazentasäugetieren ist die Wahl der Inaktivierung des X-Chromosoms zufällig. Wenn es jedoch deaktiviert ist, bleibt es während der gesamten Lebensdauer stumm. In Beuteltieren wird jedoch das von der Vaterschaft abgeleitete X-Chromosom ausschließlich inaktiviert.
Genomische Prägung
Genomisches Prägen bezieht sich auf die selektive Expression von Genen in Abhängigkeit vom Ursprung des Elternchromosoms. Als Beispiel wird die väterliche Kopie des Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktors 2 (IGF2) Das Gen ist aktiv, während die Mutterkopie inaktiv ist. Das Gegenteil ist jedoch der Fall H19 Gen, das eng an der liegt IGF2 Gen im gleichen Chromosom. Etwa 80 Gene des menschlichen Genoms sind eingeprägt. Die DNA-Methylierung ist für die Inaktivierung einer elterlichen Kopie eines bestimmten Gens verantwortlich.
Fazit
Die Regulation der Genexpression durch epigenetische Veränderungen in Genen ist ein stabiles und vererbbares Merkmal vieler Genome. Einer der Schlüsselmechanismen der epigenetischen Genregulation ist die DNA-Methylierung. DNA-Methylierung ist die permanente Addition einer Methylgruppe an einen Cytosinrest in einer CpG-Stelle. Methylierte CpG-Inseln in der Nähe der regulatorischen Sequenzen von Genen unterdrücken die Transkription dieser bestimmten Gene. Daher bleiben diese Gene stumm. Das Schweigen von Genen durch DNA-Methylierung ist wichtig für die gewebespezifische Genexpression, X-Inaktivierung und die Genomprägung.
Referenz:
1. Lim, Derek H K und Eamonn R Maher. "DNA-Methylierung: Eine Form der epigenetischen Kontrolle der Genexpression." The Geburtshelfer und Gynäkologe, Blackwell Publishing Ltd, 24. Januar 2011, hier erhältlich.
2. Razin, A und H Cedar. "DNA-Methylierung und Genexpression". Mikrobiologische Übersichten., US-amerikanische Nationalbibliothek für Medizin, Sept. 1991, hier erhältlich.
Bildhöflichkeit:
1. "DNA-Methylierung" von Mariuswalter - Eigene Arbeit (CC BY-SA 4.0) über Commons Wikimedia
2. „DNAme landscape“ Von Mariuswalter - Eigene Arbeit (CC BY-SA 4.0) über Commons Wikimedia
3. "DNA-Methylierung in einer normalen Zelle vs. in einer Krebszelle" Von Ssridhar17 - Eigene Arbeit (CC BY-SA 4.0) über Commons Wikimedia
