Wie kann beschädigte DNA repariert werden?
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Zelluläre DNA wird durch exogene und endogene Prozesse geschädigt. Im Allgemeinen kann das menschliche Genom Millionen von Schäden pro Tag erleiden. Die Veränderungen im Genom verursachen Fehler in der Genexpression und produzieren Proteine mit veränderten Strukturen. Proteine spielen innerhalb der Zelle eine wichtige Rolle, indem sie in zelluläre Funktionen und Zellsignale eingreifen. Daher können DNA-Schäden zu nicht funktionellen Proteinen führen, die letztendlich zu Krebserkrankungen führen. Darüber hinaus können die Änderungen im Genom auf die nächste Zellgeneration übergehen und zu dauerhaften Veränderungen werden, die als Mutationen bezeichnet werden. Daher ist es wichtig, DNA-Schäden zu reparieren, und an diesem Prozess sind mehrere zelluläre Mechanismen beteiligt. Einige dieser Reparaturmechanismen umfassen eine Exzisions-Grundentfernung, eine Nucleotid-Exzisions-Reparatur und eine Doppelstrangbruch-Reparatur.
Wichtige Bereiche
1. Was sind DNA-Schäden?
- Definition, Ursachen, Typen
2. Wie kann beschädigte DNA repariert werden?
- Mechanismen zur Schadensbehebung
3. Was passiert, wenn DNA-Schäden nicht repariert werden?
- Zelluläre Antworten auf beschädigte zelluläre DNA
Schlüsselbegriffe: Direkte Umkehrung der Basen, DNA-Schäden, Reparatur von Doppelstrangschäden, endogene Faktoren, exogene Faktoren, Reparatur von Einzelstrangschäden
Was sind DNA-Schäden?
DNA-Schäden sind Veränderungen in der chemischen Struktur der DNA, einschließlich fehlender Base im DNA-Rückgrat, chemisch veränderten Basen oder Doppelstrangbrüchen. Sowohl umweltbedingte Faktoren (exogene Faktoren) als auch zelluläre Quellen wie interne Stoffwechselprozesse (endogene Faktoren) verursachen eine Schädigung der DNA. Defekte DNA ist in gezeigt Abbildung 1.
Abbildung 1: Gebrochene DNA
Ursachen: exogene Faktoren
Exogene Faktoren können entweder physikalische oder chemische Mutagene sein. Bei den physikalischen Mutagenen handelt es sich hauptsächlich um UV-Strahlung, die freie Radikale erzeugt. Freie Radikale verursachen sowohl einzelsträngige als auch doppelsträngige Brüche. Chemische Mutagene wie Alkylgruppen und Stickstoff-Mustard-Verbindungen binden kovalent an DNA-Basen.
Ursachen: endogene Faktoren
Biochemische Reaktionen der Zelle können auch die Basen in der DNA teilweise oder vollständig verdauen. Einige der biochemischen Reaktionen, die die chemische Struktur der DNA verändern, werden im Folgenden beschrieben.
- Depurination - Depurination ist der spontane Abbau von Purinbasen aus dem DNA-Strang.
- Depyrimidinierung - Depyrimidinierung ist der spontane Abbau von Pyrimidinbasen aus dem DNA-Strang.
- Deamination - Deamination bezieht sich auf den Verlust von Amingruppen von Adenin-, Guanin- und Cytosinbasen.
- DNA-Methylierung - DNA-Methylierung ist die Addition einer Alkylgruppe an die Cytosinbase in den CpG-Stellen. (Cytosin wird von Guanin gefolgt).
Wie kann beschädigte DNA repariert werden?
An der Reparatur von DNA-Schäden sind verschiedene Arten zellulärer Mechanismen beteiligt. Mechanismen zur Reparatur von DNA-Schäden treten in drei Stufen auf; direkte Umkehrung, Reparatur von Einzelstrangschäden und Reparatur von Doppelstrangschäden.
Direkte Umkehrung
Während der direkten Umkehrung von DNA-Schäden sind die meisten Änderungen in den Basenpaaren chemisch umgekehrt. Einige direkte Umkehrmechanismen werden im Folgenden beschrieben.
- Photoreaktivierung - UV verursacht die Bildung von Pyrimidindimeren zwischen benachbarten Pyrimidinbasen. Photoreaktivierung ist die direkte Umkehrung von Pyrimidindimeren durch die Wirkung von Photolyase. Pyrimidindimere sind in gezeigt Figur 2.
Abbildung 2: Pyrimidindimere
- MGMT - Die Alkylgruppen werden durch Methylguanin-Methyltransferase (MGMT) von Basen entfernt..
Einzelstrang-Schadensbehebung
Bei der Reparatur von Schäden an einem der DNA-Stränge im DNA-Doppelstrang ist die Reparatur von Einzelstrangschäden beteiligt. Die Reparatur von Exzisions-Basen und die Exzision von Nukleotiden sind die beiden Mechanismen, die bei der Reparatur von Einzelstrangschäden eine Rolle spielen.
- Reparatur der Grundexzision (BER) - Bei der Basenexzisionsreparatur werden einzelne Nukleotidveränderungen durch Glycosylase vom DNA-Strang abgespalten, und DNA-Polymerase synthetisiert die korrekte Base erneut. Die Reparatur der Grundentfernung ist in gezeigt Figur 3.
Abbildung 3: BER
- Nucleotid-Exzisionsreparatur (NER) - Die Reparatur der Nukleotid-Exzision ist an der Reparatur von DNA-Verzerrungen wie Pyrimidindimeren beteiligt. 12-24 Basen werden durch Endonucleasen von der Schadensstelle entfernt, und DNA-Polymerase synthetisiert die richtigen Nucleotide neu.
Reparatur von Doppelstrangschäden
Doppelstrangschäden können zur Umlagerung der Chromosomen führen. Nichthomologe Endverbindungen (NHEJ) und homologe Rekombination sind die zwei Arten von Mechanismen, die an der Reparatur von Doppelstrangschäden beteiligt sind. Mechanismen zur Reparatur von Doppelstrangschäden sind in gezeigt Figur 4.
Abbildung 4: NHEJ und HR
- Nichthomologe Endverbindung (NHEJ) - DNA-Ligase IV und ein als XRCC4 bekannter Cofaktor halten die beiden Enden des gebrochenen Strangs und verbinden sich wieder mit den Enden. Das NHEJ beruht auf den kleinen homologen Sequenzen, um kompatible Enden während des Wiedervereinigens zu erkennen.
- Homologe Rekombination (HR) - Bei der homologen Rekombination werden identische oder nahezu identische Bereiche als Vorlage für die Reparatur verwendet. Daher werden die Sequenzen in homologen Chromosomen während dieser Reparatur verwendet.
Was passiert, wenn DNA-Schäden nicht repariert werden?
Wenn die Zellen ihre Fähigkeit zur Reparatur von DNA-Schäden verlieren, können drei Arten von zellulären Reaktionen in den Zellen mit beschädigter zellulärer DNA auftreten.
- Seneszenz oder biologisches Altern - die allmähliche Verschlechterung der Funktionen von Zellen
- Apoptose - DNA-Schäden können zelluläre Apoptose-Kaskaden auslösen
- Malignität - Entwicklung unsterblicher Merkmale wie unkontrollierte Zellproliferation, die zu Krebs führt.
Fazit
Sowohl exogene als auch endogene Faktoren verursachen DNA-Schäden, die leicht durch zelluläre Mechanismen repariert werden können. Drei Arten von zellulären Mechanismen sind an der Reparatur von DNA-Schäden beteiligt. Sie sind die direkte Umkehrung von Basen, die Reparatur von Einzelstrangschäden und die Reparatur von Doppelstrangschäden.
Bildhöflichkeit:
1. "Brokechromo" (CC BY-SA 3.0) über Commons Wikimedia
2. "DNA mit Cyclobutanpyrimidindimer" Von J3D3 - Eigene Arbeit (CC BY-SA 4.0) über Commons Wikimedia
3. “Dna repair base excersion de” Von LadyofHats - (Public Domain) über Commons Wikimedia
4. “1756-8935-5-4-3-l” von Hannes Lans, Jürgen A Marteijn und Wim Vermeulen - BioMed Central (CC BY 2.0) über Commons Wikimedia
