Wie können Fehler bei der DNA-Replikation zu Krebs führen?

Jedes Mal, wenn sich die Körperzellen teilen, repliziert sich auch ihre DNA. Während der DNA-Replikation muss die DNA-Polymerase etwa 3 Milliarden Basenpaare im menschlichen Genom kopieren. Leider kann DNA-Polymerase auch falsche Nukleotide in die neu synthetisierte DNA einfügen. Mehrere zelluläre Mechanismen werden eingesetzt, um diese falschen Basen in der Sequenz zu reparieren. Einige dieser Mechanismen umfassen Korrekturlesen, stranggesteuerte Fehlpaarungsreparatur, Exzisionsreparatur, direkte Umkehrung von DNA-Schäden und Reparatur von Doppelstrangbrüchen. jedoch, Einige Replikationsfehler können durch Zellteilung zur nächsten Zellgeneration übergehen und zu Mutationen werden. Diese als somatische Mutationen bezeichneten Mutationen können sich im Körper ansammeln, wenn sich die Zellen teilen, was zu Krebserkrankungen führen kann. Einige Krebsmutationen wie Keimbahnmutationen können auch an die nächste Generation vererbt werden.

Wichtige Bereiche

1. Wie treten die Fehler bei der DNA-Replikation auf?
     - Komplementäre Basenpaarung,
2. Wie werden die Fehler in der DNA-Replikation behoben?
     - DNA-Reparaturmechanismen
3. Wie können Fehler bei der DNA-Replikation zu Krebs führen?
     - Mutationen in den krebsverursachenden Genen

Schlüsselbegriffe: Krebs, krebserregende Gene, Zellteilung, DNA-Polymerase, DNA-Replikation, Mutationen, Reparaturmechanismen

Wie treten die Fehler bei der DNA-Replikation auf?

Während der DNA-Replikation fügt die DNA-Polymerase dem neu synthetisierenden DNA-Strang basierend auf den Nukleotiden im alten DNA-Strang komplementäre Nukleotide hinzu. Das gemeinsame Basenpaarungsmuster sind die Adeninbasenpaare mit Guanin- und Cytosinbasenpaaren mit Thymin. Die komplementäre Basenpaarung ist in gezeigt Abbildung 1.

Abbildung 1: Komplementäre Basenpaarung

Ursache für Fehler bei der DNA-Replikation

Die Ursachen für Fehler bei der DNA-Replikation werden unten diskutiert.

1. Die meisten Replikationsfehler treten aufgrund der Fehlpaarung von nicht-tautomeren Nukleotiden auf, z. B. der Basenpaarung von Adenin mit Cytosin und Thymin mit Guanin. Die geringfügigen Verschiebungen in der Position der Nukleotide im Raum werden von der DNA-Doppelhelix toleriert. Diese Art der Grundfehlpaarung wird als Wackeln bezeichnet.
2. Einige Replikationsfehler treten aufgrund der tautomeren Verschiebung der ankommenden Nukleotide auf. Sowohl Purine als auch Pyrimidine können in verschiedenen chemischen Formen vorliegen, die als bekannt sind Tautomere. Protonen nehmen in verschiedenen Tautomeren unterschiedliche Positionen innerhalb derselben Struktur ein. Daher wird die üblichere Ketoform der Nukleotidbasen in die seltenere Enolform verschoben. Die Tautomerisierung von Guanin ist in gezeigt Figur 2.

Abbildung 1: Guanin-Tautomerisierung

3. Insertionen oder Deletionen von Nukleotiden können während des Strangrutschens bei der DNA-Replikation auftreten. Sie können auch Fehler bei der DNA-Replikation erzeugen.

Wie werden die Fehler in der DNA-Replikation behoben?

Die Fehler bei der DNA-Replikation können auf verschiedene Weise behoben werden. Einige davon sind unten aufgeführt.

1. Korrekturlesen - Die DNA-Polymerase ist mit Mechanismen ausgestattet, wie einem "Doppel-Check" des ankommenden Nukleotids und einer 3 'bis 5'-Exonuklease-Aktivität, um die Fehlpaarungsbasen zu korrigieren.
2. Stranggesteuerte Fehlpaarungsreparatur - Der Mut-Protein-Komplex erkennt die durch falsch gepaarte Basen verursachten Verzerrungen im DNA-Strang und korrigiert sie.
3. Nucleotide Excision Repair (NER) - Der NER ist ein Mechanismus zur Korrektur von UV-Schäden am DNA-Strang.
4. Direkte Umkehrung des DNA-Schadens - Die direkte Umkehrung des DNA-Schadens ist an der Entfernung des DNA-Schadens beteiligt, gefolgt von der Resynthese des DNA-Strangs.
5. Reparatur von Doppelstrangbrüchen - Nichthomologe Endverbindungen und homologe Rekombination sind zwei Arten von Mechanismen, die an der Reparatur von Doppelstrangbrüchen beteiligt sind.

Wie können Fehler bei der DNA-Replikation zu Krebs führen?

Obwohl die meisten nicht übereinstimmenden Basen durch die oben genannten Mechanismen repariert werden; Einige der Nukleotid-Fehlpaarungen können jedoch durch Zellteilung zur nächsten Zellgeneration übergehen. Dann werden sie zu Mutationen, indem sie permanent in die Nukleotidsequenz des Genoms eingebaut werden. Die Mutationsraten betragen jedoch nur eine Mutation pro 100 Millionen bis 1 Milliarde Basenpaare in den Bakteriengenomen und einen Fehler pro 100 bis 1.000 Nukleotide im menschlichen Genom.

Mutationen sammeln sich innerhalb der Zellpopulation an, wenn sie sich teilen. Obwohl Mutationen als positive Wirkung von Mutationen genetische Variationen innerhalb einer Population erzeugen, verursachen die meisten Mutationen Krebs. Krebs ist ein abnormales Zellwachstum, das sich auf andere Körperregionen ausbreiten kann. Wenn sich das abnormale Zellwachstum nicht auf die anderen Körperteile ausbreitet, wird von einem Tumor gesprochen. Im Allgemeinen verursachen zwei Drittel der Mutationen Krebs. Die Mutationen in den Genen, die für die Kontrolle der Zellteilung und des Zellwachstums verantwortlich sind, können zu Krebserkrankungen führen. Einige krebserregende Gene sind Tumorsuppressorgene, DNA-Reparaturgene und Protoonkogene. Einige der Mutationen, die Krebs verursachen, sind in gezeigt Figur 3.

Abbildung 3: Mutationen, die Krebs verursachen

Krebserregende Gene

Tumorsuppressor-Gene

Die Tumorsuppressorgene sind eine Art Schutzgene, da sie das Zellwachstum begrenzen, indem sie die Geschwindigkeit der Zellteilung und den Zelltod überwachen. Die Mutation eines Tumorsuppressor-Gens bewirkt ein unkontrolliertes Zellwachstum, wobei eine als Tumor bekannte Zellmasse gebildet wird. Einige der Tumorsuppressorgene sind p53, BRCA1, und BRCA2. 

Proto-Onkogene

Die mutierten Protoonkogene sind als Onkogene bekannt. Onkogene können Krebs erzeugen. Die Mutationen von Onkogenen werden nicht vererbt. Zwei häufige Onkogene sind HER2 und ras. Das HER2 Das Gen ist an der Kontrolle des Krebswachstums und der Verbreitung beteiligt. Das ras Die Genfamilie ist für die Proteine ​​in den Zellwachstums-, Zelltod- und Zellkommunikationswegen kodiert.

DNA-Reparaturgene

DNA-Reparaturgene werden für die Proteine ​​kodiert, die an der Fixierung der Fehler bei der DNA-Replikation beteiligt sind. Die Mutationen in diesen Genen produzieren defekte Proteine, die nicht in der Lage sind, die Fehler zu reparieren, die Krebs verursachen. DNA-Ligase ist beispielsweise ein Enzym, das an der Ligation von gekerbter DNA beteiligt ist. Die Mutationen im DNA-Ligasegen ermöglichen die Anhäufung von gekerbter DNA im Genom, was zu Krebserkrankungen führt. DNA-Ligase, die in der DNA-Doppelhelix eingeschlossen ist, ist in gezeigt Figur 4.

Fig. 4: DNA-Ligase

Bei Menschen, wenn eine beträchtliche Menge an somatische Mutationen (Mutationen in Körperzellen) sammeln sich im Laufe des Lebens in einem bestimmten Gewebe an, es kann Krebs erzeugen. Somatische Mutationen sind auch bekannt als erworbene Mutationen. Die erste somatische Mutation, die als krebserregend erkannt wurde, ist mutiert HRAS Gen, ein Protoonkogen. Es verursacht Krebs in der Blase. Etwa 50% der Krebserkrankungen werden durch somatische Mutationen verursacht p53 Gen. Einige der Keimbahnmutationen (Mutationen in Keimzellen) wie Darmkrebs gehen in die Nachkommen über. Keimbahnmutationen in BRCA1 und BRCA2 Gen verursachen erbliche Eierstockkrebs oder Brustkrebs.

Fazit

Fehler können während der DNA-Replikation in den DNA-Strang eingebaut werden. Bei der Reparatur von Fehlern, die durch DNA-Replikation verursacht werden, sind mehrere Mechanismen beteiligt. Einige der Fehler gehen jedoch auf die nächste Zellgeneration über und verursachen Mutationen. Die Mutationen in krebserregenden Genen führen zur Induktion der Krebsbildung.

Referenz:

1. Beten Sie, Leslie A. „DNA-Replikation und Ursachen von Mutationen.“ Nature News, Nature Publishing Group, erhältlich hier.
2. „Die Genetik des Krebses“. Cancer.Net, 28. August 2015, hier verfügbar.

Bildhöflichkeit:

1. "0322 DNA Nucleotide" Von OpenStax - (CC BY 4.0) über Commons Wikimedia
2. „Guanine“ Von Mrbean427 - Guanin-Tautaumerisierung (CC BY-SA 3.0) über Commons Wikimedia
3. "Krebs erfordert mehrere Mutationen von NIHen" (Public Domain) über Commons Wikimedia
4. "DNA Repair" Von Tom Ellenberger, Medizinische Fakultät der Washington University in St. Louis. - Biomedical Beat, Coole Bildergalerie (Public Domain) über Commons Wikimedia